ASOCIADO A LA ENFERMEDAD DE VON
HIPPEL-LINDAU (VHL)
La inactivación en línea germinal de uno de los alelos
del gen VHL, ubicado en el cromosoma 3 es la causa del síndrome neoplásico, el
cual se manifiesta cuando se produce la mutación somática del otro alelo. Las
mutaciones del gen VHL son extraordinariamente heterogéneas y están
distribuidas a lo largo de toda la secuencia del gen.
El gen VHL es un gen
supresor. Codifica una proteína con dos isoformas, pVHL30 y pVHL19
responsables de la acción antitumoral
del gen. En condiciones normales, la proteína produce la inactivación de
los factores inductores de hipoxia (FIH). Su ausencia, por el contrario, hace
que estos FIH se estabilicen en la célula e induzcan la activación transcripcional
de una amplia serie de factores reguladores de la angiogénesis, del ciclo
celular y del crecimiento celular, por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial
vascular y la eritropoyetina y el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas. La presencia de estos factores en el medio son los que en definitiva
llevan al desarrollo de los tumores y quistes típicos de esta enfermedad. pVHL
también tiene un papel en la regulación de las metaloproteinasas y de sus
inhibidores y de otras enzimas. La ausencia de pVHL incrementa
los niveles de las anhidrasas carbónicas 9 y 12, sustancias que incrementan el
nivel de acidificación del microambiente, lo cual favorece a su vez las
propiedades invasoras y el crecimiento tumoral y sobrerregulan la ciclina D1.
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome neoplásico
hereditario caracterizado por hemangioblastomas retinianos y del sistema
nervioso central, carcinoma renal de células claras, y feocromocitoma. Afecta
aproximadamente a 1 de cada 35.000 personas de manera autosómica dominante.
Histopatología:
En general son tumores
confinados al riñón. Las paredes de los quistes que lo constituyen son fibrosas
y están tapizadas por una o varias capas de
células malignas. Éstas pueden estar ausentes,
mostrando paredes desnudas o recubiertas de material fibrino-hemático. A veces
las células malignas están aplanadas y su visualización puede ser dificultosa.
Las áreas quísticas alternan con nidos sólidos y en eso se diferencia del
carcinoma de células claras variante multilocular, en el cual todo el tumor es
típicamente macroquístico y sin áreas sólidas. Suele presentar cápsula fibrosa
gruesa. El patrón de crecimiento celular es el característico mostrando también
la peculiar distribución vascular capilar. Las células son poligonales y
contienen un núcleo hipercromático, sin nucleolo aparente. El perfil
inmunohistoquímico es similar a los carcinomas de células claras esporádicos.
Como conclusión, el carcinoma renal de células claras asociado a
la enfermedad de von Hippel-Lindau es un carcinoma de células claras
macroscópicamente sólido-quístico, multifocal y bilateral, de bajo grado
histológico, que se desarrolla en personas jóvenes y que tiene mejor pronóstico
que el tipo convencional.
ESPORÁDICO
Más del 90% de los carcinomas renales de células
claras muestran la típica alteración citogenética en el brazo corto del
cromosoma 3, pudiendo encontrarse desde pérdidas completas del brazo hasta
translocaciones o deleciones. De hecho, entre el 30% y el 56% de los carcinomas
renales de células claras esporádicos tienen mutaciones en el gen de VHL y
hasta el 19% tienen silenciamiento de mismo.
El
carcinoma de células claras de riñón es el carcinoma renal más frecuente y
aproximadamente el 70 a
75% de los cánceres renales son carcinomas de células claras esporádicos.
Afecta más frecuentemente a varones de raza negra y en general por encima de
los 40 años de edad. El hábito tabáquico y la obesidad, ésta última
mayoritariamente en mujeres, son factores predisponentes. Se postula que se
originan a partir de la célula epitelial de túbulo contorneado proximal.
Histopatología:
El carcinoma de células claras muestra una histología altamente
característica. Las células del carcinoma de células claras muestran un
citoplasma completamente vacío y una membrana citoplasmática muy bien definida.
En ocasiones las células muestran citoplasmas débilmente eosinófilos en torno
al núcleo.
Las células se disponen formando nidos,
estructuras alveolares, cordones y papilas, o tapizando quistes de tamaño
variable. La disposición papilar del tumor no debe ser interpretada como
carcinoma papilar ya que estos casos mantienen las alteraciones genéticas
localizadas en el cromosoma 3. El estroma contiene una red capilar muy
prominente y típica. Las zonas centrales del tumor pueden mostrar áreas
cicatriciales, esclerosis o edema. Es frecuente la hemorragia y la necrosis,
sobre todo en los tumores grandes. Es típico encontrar acúmulos de hematíes en
las luces de las estructuras alveolares. La transformación sarcomatoide puede
producirse de forma brusca, aunque lo normal es que se puedan encontrar áreas
de transición si se muestrea el tumor. Estas áreas pueden presentar morfologías
variadas, pero predomina el fenotipo fusocelular.
Inmunohistoquímica:
Los carcinomas renales de células claras,
independientemente de si son familiares, asociados a enfermedad de VHL o
esporádicos, coexpresan citoqueratinas
de bajo peso molecular (CKs 8, 18, 19) y vimentina. Esto es característico, lo cual sirve a la hora de valorar
el origen tumoral en una metástasis a distancia de un tumor primario
desconocido. Asimismo, resulta positiva con marcador de carcinoma renal (RCC),
CD10, CD13, CD15 y MUC-1. Como consecuencia de la alteración genética del
cromosoma 3 que subyace en prácticamente todos los casos, la tinción con CA9 y
con ciclina D1 también es positiva.
BIBLIOGRAFÍA
“Renal cell
carcinomas with clear cells”, José I. López, Aitziber Ugalde, Ming Zhou, Rev Esp Patol 2008; Vol 41, n.º 3: 169-182.
