Cáncer de células claras de riñón

ASOCIADO A LA ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU (VHL)

La inactivación en línea germinal de uno de los alelos del gen VHL, ubicado en el cromosoma 3 es la causa del síndrome neoplásico, el cual se manifiesta cuando se produce la mutación somática del otro alelo. Las mutaciones del gen VHL son extraordinariamente heterogéneas y están distribuidas a lo largo de toda la secuencia del gen.

El gen VHL es un gen supresor. Codifica una proteína con dos isoformas, pVHL30 y pVHL19 responsables de la acción antitumoral del gen. En condiciones normales, la proteína produce la inactivación de los factores inductores de hipoxia (FIH). Su ausencia, por el contrario, hace que estos FIH se estabilicen en la célula e induzcan la activación transcripcional de una amplia serie de factores reguladores de la angiogénesis, del ciclo celular y del crecimiento celular, por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular y la eritropoyetina y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. La presencia de estos factores en el medio son los que en definitiva llevan al desarrollo de los tumores y quistes típicos de esta enfermedad. pVHL también tiene un papel en la regulación de las metaloproteinasas y de sus inhibidores y de otras enzimas. La ausencia de pVHL incrementa los niveles de las anhidrasas carbónicas 9 y 12, sustancias que incrementan el nivel de acidificación del microambiente, lo cual favorece a su vez las propiedades invasoras y el crecimiento tumoral y sobrerregulan la ciclina D1.

La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome neoplásico hereditario caracterizado por hemangioblastomas retinianos y del sistema nervioso central, carcinoma renal de células claras, y feocromocitoma. Afecta aproximadamente a 1 de cada 35.000 personas de manera autosómica dominante.

Histopatología:

En general son tumores confinados al riñón. Las paredes de los quistes que lo constituyen son fibrosas y están tapizadas por una o varias capas de

células malignas. Éstas pueden estar ausentes, mostrando paredes desnudas o recubiertas de material fibrino-hemático. A veces las células malignas están aplanadas y su visualización puede ser dificultosa. Las áreas quísticas alternan con nidos sólidos y en eso se diferencia del carcinoma de células claras variante multilocular, en el cual todo el tumor es típicamente macroquístico y sin áreas sólidas. Suele presentar cápsula fibrosa gruesa. El patrón de crecimiento celular es el característico mostrando también la peculiar distribución vascular capilar. Las células son poligonales y contienen un núcleo hipercromático, sin nucleolo aparente. El perfil inmunohistoquímico es similar a los carcinomas de células claras esporádicos.

Como conclusión, el carcinoma renal de células claras asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau es un carcinoma de células claras macroscópicamente sólido-quístico, multifocal y bilateral, de bajo grado histológico, que se desarrolla en personas jóvenes y que tiene mejor pronóstico que el tipo convencional.

ESPORÁDICO

Más del 90% de los carcinomas renales de células claras muestran la típica alteración citogenética en el brazo corto del cromosoma 3, pudiendo encontrarse desde pérdidas completas del brazo hasta translocaciones o deleciones. De hecho, entre el 30% y el 56% de los carcinomas renales de células claras esporádicos tienen mutaciones en el gen de VHL y hasta el 19% tienen silenciamiento de mismo.

El carcinoma de células claras de riñón es el carcinoma renal más frecuente y aproximadamente el 70 a 75% de los cánceres renales son carcinomas de células claras esporádicos. Afecta más frecuentemente a varones de raza negra y en general por encima de los 40 años de edad. El hábito tabáquico y la obesidad, ésta última mayoritariamente en mujeres, son factores predisponentes. Se postula que se originan a partir de la célula epitelial de túbulo contorneado proximal.

Histopatología:

El carcinoma de células claras muestra una histología altamente característica. Las células del carcinoma de células claras muestran un citoplasma completamente vacío y una membrana citoplasmática muy bien definida. En ocasiones las células muestran citoplasmas débilmente eosinófilos en torno al núcleo.

Las células se disponen formando nidos, estructuras alveolares, cordones y papilas, o tapizando quistes de tamaño variable. La disposición papilar del tumor no debe ser interpretada como carcinoma papilar ya que estos casos mantienen las alteraciones genéticas localizadas en el cromosoma 3. El estroma contiene una red capilar muy prominente y típica. Las zonas centrales del tumor pueden mostrar áreas cicatriciales, esclerosis o edema. Es frecuente la hemorragia y la necrosis, sobre todo en los tumores grandes. Es típico encontrar acúmulos de hematíes en las luces de las estructuras alveolares. La transformación sarcomatoide puede producirse de forma brusca, aunque lo normal es que se puedan encontrar áreas de transición si se muestrea el tumor. Estas áreas pueden presentar morfologías variadas, pero predomina el fenotipo fusocelular.

Inmunohistoquímica:

Los carcinomas renales de células claras, independientemente de si son familiares, asociados a enfermedad de VHL o esporádicos, coexpresan citoqueratinas de bajo peso molecular (CKs 8, 18, 19) y vimentina. Esto es característico, lo cual sirve a la hora de valorar el origen tumoral en una metástasis a distancia de un tumor primario desconocido. Asimismo, resulta positiva con marcador de carcinoma renal (RCC), CD10, CD13, CD15 y MUC-1. Como consecuencia de la alteración genética del cromosoma 3 que subyace en prácticamente todos los casos, la tinción con CA9 y con ciclina D1 también es positiva.

BIBLIOGRAFÍA

“Renal cell carcinomas with clear cells”, José I. López, Aitziber Ugalde, Ming Zhou, Rev Esp Patol 2008; Vol 41, n.º 3: 169-182.